从机制出发, 干细胞疗法或能成功调解备受关注的类风湿关节炎

风湿性关节炎、类风湿性关节炎、风湿病、风湿骨病......这一个个与风湿有关的名词，经常可以在电视上、广播里、广告中、闲聊中听到，别说普通老百姓，就是很多非相关专业的医生，恐怕也难以区别这几种疾病。

今天我们主要讲一下类风湿性关节炎，它相比其他几种疾病比较特殊，因为它属于免疫系统疾病。

类风湿性关节炎的医学定义

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以侵蚀性关节炎为主要症状的自身免疫性疾病，主要临床表现为关节僵硬、疼痛、炎症、活动受限以及关节侵蚀，可导致关节畸形及功能障碍，其病理基础是滑膜炎。

类风湿关节炎-3D医学动画

关于RA，普通人需要了解哪些？

第一：RA至今病因不明。也就是说，现代医学还不知道怎么样才能根治类风湿，因为找不到根源在哪。

第二：RA不是感染引起的过敏反应，而是一种自身免疫系统疾病。不是免疫力低，而是自己的免疫系统攻击自己的器官和组织。

第三：RA没有游走性。一般这个病喜欢侵犯小关节，小关节是指：手指的关节、手掌的关节、脚趾的关节等等，当然，有的对大关节也不放过，最常累及的是膝关节、腕关节和踝关节，而肩关节和髋关节的类风湿性关节炎比较少见。

第四：RA侵犯往往都是对称性侵犯，也就是左手关节出问题，右手也会出问题；左膝关节犯病，右膝也在劫难逃。

第五：RA引起的关节炎还有一个特点，就是滑膜炎特别重。滑膜是分泌滑液润滑关节的，滑膜一发炎，原本一天分泌1毫升滑液的关节，现在一天能分泌10毫升，关节怎么能不肿，怎么能不积水？

第六：RA不像风湿性关节炎，治疗几个礼拜就能恢复，虽说容易复发，但是基本不会有后遗症。但是RA不一样，随着病情的发展，关节会越来越变形，最后失去功能，永久残疾。

第七：RA目前常用的治疗药物包括糖皮质激素、传统抗风湿药(DMARDs)、生物制剂以及靶向分子类药物，这些药物在一定程度上可改善RA活动性，降低RA患者的致残率，但依然存在患者不耐受、药物不良反应多、产生抗药性的可能。

随着近年来对间充质干细胞(mesenchymal stemcells，MSCs)认识的加深，已有大量体内体外实验证实MSCs可通过抑炎反应、免疫调节和免疫耐受诱导等作用，达到缓解RA患者临床症状，提高患者的生活质量，这为RA治疗带来新的思路和方向。

MSCs治疗RA的原理

01 MSCs对RA的免疫调节作用

MSCs已被证实具有免疫调节、促进损伤修复再生、促进血管形成和防止纤维化等作用，特别是对自身免疫性疾病以及炎症性疾病的临床治疗具有重要意义。例如MSCs能够抑制不同类型免疫细胞代谢，降低活跃分裂细胞的增殖率，从而抑制炎性因子释放，介导强大的免疫调节作用；还可促进单核细胞极化为M2巨噬细胞，抑制单核细胞向树突状细胞分化，并形成耐受趋势。

RA的疾病特征主要为优势致病免疫细胞释放促炎因子，同时外周免疫耐受改变所导致的免疫应答缺陷。MSCs可通过调节来自先天免疫细胞亚群及获得性免疫细胞亚群的激活、增殖及分泌功能来实现对自身免疫系统疾病的治疗。

02 MSCs对先天免疫功能调节

2.1 巨噬细胞

有研究者发现，在RA患者特异的免疫环境下，MSCs可显著抑制NLRP3炎症体介导的IL-1β产生以及TNF-α的分泌，同时在环氧合酶2和TSG-6信号的协同作用下诱导M2型巨噬细胞的产生，抑制RA患者循环血液中M1型巨噬细胞的活化，从而减轻关节炎的炎症反应和临床表现。

2.2 树突状细胞（DC）

MSCs可影响单核前体细胞向DC分化，抑制DC成熟，使DC处于耐受状态，并且还可调节DC刺激淋巴细胞增殖的能力，使其从促炎因子分泌转为抗炎因子的分泌。

同时 MSCs可通过分泌肝细胞生长因子(HGF)与MDSC表达的受体c-Met 相互作用，诱导信号转导和转录激活因子3磷酸化，促进MDSC的增殖，另一方面HGF还可诱导MDSC表达一氧化氮合酶和精氨酸酶，抑制T细胞活性并促进Treg的扩增。

2.3 自然杀伤细胞（NK）

NK细胞在RA患者关节中含量丰富，在RA患者骨质破坏过程起关键作用。MSCs可以通过IDO、PGE2和转化生长因子β协同减少NK细胞激活受体的表达，显着抑制IL-2诱导的NK细胞增殖，阻止细胞毒活性和杀伤性细胞因子的产生。另外，MSCs产生的TGF-β超家族的另一成员活化素A也被证实可通过抑制IFN-γ的产生来抑制NK细胞的功能。

03 MSCs对获得性免疫功能调节

3.1 B细胞

B细胞可产生自身抗体及细胞因子，影响NK细胞、巨噬细胞和T细胞，因此在RA的发病机制中扮演重要角色。MSCs可直接与B细胞相互作用，减少浆细胞形成，同时促进调节性B细胞的诱导。有研究显示，MSCs可通过减少CD69、CD86的表达、浆细胞分化以及免疫球蛋白IgG的产生抑制B细胞的增殖和激活。

3.2 T细胞

在RA的炎性环境下，MSCs被促炎性免疫细胞如Th17细胞释放的因子激活，获得免疫调节表型和功能并进入免疫调节状态，随后抑制Th17细胞的分化程序，同时伴随有T细胞分泌IL-10并高表达Foxp3，直接诱导Treg细胞增殖，从而抑制免疫炎症反应。

总结:

MSCs的免疫调节能力可以根据RA患者关节局部的炎性情况而获得抗炎表型，尽管其免疫调节机制还未完全明确，但已有大量体内、体外证据表明 MSCs可诱导复杂的免疫反应，特别是通过减少DC、巨噬细胞、NK细胞、B细胞和T细胞的促炎表型以及促进抗炎反应来影响患者的关节局部炎性环境。