第一次航行始于1492年8月3日,分乘3艘船从西班牙巴罗斯港出发。10月12日他到达并命名了巴哈马群岛的圣萨尔瓦多岛。10月28日到达古巴岛,他误认为这就是亚洲大陆。随后他来到西印度群岛中的伊斯帕尼奥拉岛,在岛的北岸进行了考察。1493年3月15日返回西班牙。
第二次航行始于1493年9月25日,他率船17艘从西班牙加的斯港出发。目的是要到他所谓的亚洲大陆印度建立永久性殖民统治。他率船3艘在古巴岛和伊斯帕尼奥拉岛以南水域继续进行探索“印度大陆”的航行。
在这次航行中,他的船队先后到达了多米尼加岛、背风群岛的安提瓜岛和维尔京群岛,以及波多黎各岛。1496年6月11日回到西班牙。
第三次航行是1498年5月30日开始的。由西班牙塞维利亚出发。航行目的是要证实在前两次航行中发现的诸岛之南有一块大陆(即南美洲大陆)的传说。7月31日船队到达南美洲北部的特立尼达岛以及委内瑞拉的帕里亚湾。这是欧洲人首次发现南美洲。
此后,哥伦布由于被控告,于1500年10月被国王派去的使者逮捕后解送回西班牙。因各方反对,哥伦布不久获释。
第四次航行始于1502年5月11日,从加的斯港出发。哥伦布第三次航行的发现已经震动了葡萄牙和西班牙,他到达伊斯帕尼奥拉岛后,穿过古巴岛和牙买加岛之间的海域驶向加勒比海西部,然后向南折向东沿洪都拉斯、尼加拉瓜、哥斯达黎加和巴拿马海岸航行了约1500公里。
他正沿着一条隔开两大洋的地峡行驶。由于1艘船在同印第安人冲突中被毁,另3艘也先后损坏,哥伦布于1503年6月在牙买加弃船登岸,1504年11月7日返回西班牙。
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